罕見病雖然發(fā)病率低，由于我國人口基數(shù)大，罕見病患者其實“并不罕見”，但病因復(fù)雜，臨床表現(xiàn)多樣，診療現(xiàn)狀尚不樂觀。2023年10月13日—15日華西國際罕見病學(xué)術(shù)論壇（以下簡稱論壇）舉辦期間，本欄目特邀專訪四川大學(xué)華西醫(yī)院李春雨教授，闡述肌萎縮側(cè)索硬化癥（ALS）基因相關(guān)研究的進(jìn)展。

ALS人群的基因研究視角

ALS是一種由運(yùn)動神經(jīng)元變性引起的毀滅性疾病，大多數(shù)患者在癥狀出現(xiàn)的2-3年內(nèi)死于神經(jīng)肌肉呼吸衰竭。雖然以散發(fā)性ALS病例居多，約10%的病例是家族性的，主要為常染色體顯性。正如所有主要的神經(jīng)退行性疾病一樣，由于病因復(fù)雜，緩解疾病療法仍不樂觀。遺傳因素導(dǎo)致的ALS患者往往更早出現(xiàn)臨床癥狀。通過對ALS相關(guān)致病基因的檢測與研究，可以深入了解這些基因型對應(yīng)的臨床表型，有助于疾病的精準(zhǔn)診斷和預(yù)后判斷，并為今后的基因治療提供依據(jù)。

全基因組關(guān)聯(lián)研究（GWAS）通過測試基因組中成千上萬的遺傳變異，以找到與特定性狀或疾病有統(tǒng)計關(guān)聯(lián)的變異�；�于GWAS探索ALS起病年齡的研究是華西醫(yī)院團(tuán)隊在研項目之一，是風(fēng)險位點(diǎn)研究和致病基因研究中的一個小項，初步已找到調(diào)控起病年齡的位點(diǎn)，后續(xù)計劃針對相關(guān)位點(diǎn)進(jìn)行藥物研發(fā)，以期延緩ALS發(fā)病年齡。其他研究還關(guān)注到ALS的發(fā)病風(fēng)險，希望找到中國人群ALS的發(fā)病風(fēng)險位點(diǎn)，并針對其研究設(shè)計藥物，為延長患者生存期、減少發(fā)病做些探索。以及針對ALS已知致病基因，也將通過人群隊列研究進(jìn)行確認(rèn)，嘗試尋找針對特定基因的干預(yù)策略等。

ALS的藥物現(xiàn)狀

目前ALS仍無法治愈，國際上獲批了幾款藥物，比如利魯唑，包括其口服混懸液，在華西醫(yī)院都可買到，還有依達(dá)拉奉注射液，這些藥物在一定程度上延緩了ALS進(jìn)展，延長了患者生存期，只是并沒有能阻止疾病進(jìn)展。今年反義寡核苷酸藥物Tofersen由美國FDA批準(zhǔn)上市，用于治療具有超氧化物歧化酶1基因突變的肌萎縮側(cè)索硬化，鞘內(nèi)給藥（通過脊髓注射），臨床研究顯示血漿神經(jīng)絲輕鏈（NfL）的減少。NfL被稱為神經(jīng)科的“最強(qiáng)CRP”，可以實時反映神經(jīng)軸突損傷并易于檢測的生物標(biāo)志物，是最具臨床價值和應(yīng)用前景的ALS生物標(biāo)志物。

基因治療藥物是ALS一個很有希望的方向，華西醫(yī)院團(tuán)隊對ALS的研究很大一部分鎖定在基因研究與療法創(chuàng)新方向，相比國際研究，集中于中國人群去開展，涉及風(fēng)險位點(diǎn)以及致病基因，進(jìn)而篩選靶點(diǎn)，設(shè)計精準(zhǔn)的靶向藥物�；�因治療的優(yōu)勢在于有希望真正阻斷疾病。由基礎(chǔ)研究到藥物臨床研究是一個復(fù)雜而漫長的過程，需要集合醫(yī)院團(tuán)隊甚至全國團(tuán)隊去推進(jìn)。

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