一、基本信息

概述：精氨酸酶缺乏癥（arginase deficiency）是由于精氨酸酶1（arginase 1，AI）缺陷而引起的尿素循環(huán)代謝障礙性疾病。以高精氨酸血癥為主要臨床表現(xiàn)，為常染色體隱性遺傳病。

病因：精氨酸酶1是尿素循環(huán)中最后一步發(fā)揮作用的水解酶，將精氨酸水解為鳥氨酸和尿素。編碼精氨酸酶1的ARG1基因突變是導致精氨酸酶缺乏癥的病因。

ARG1長約11.1kb，包含8個外顯子，編碼含322個氨基酸蛋白，主要在肝臟及紅細胞中表達。基因突變后形成的精氨酸酶1不能將精氨酸水解為鳥氨酸和尿素，導致尿素循環(huán)中斷，氨不能形成尿素排出體外，高氨血癥導致肝臟損害和腦病。與其他尿素循環(huán)障礙疾病相比，精氨酸血癥患者中高氨血癥程度相對較輕，原因可能與精氨酸酶1的同分異構(gòu)體精氨酸酶2的代償作用有關。精氨酸及其代謝產(chǎn)物可能在本病的神經(jīng)系統(tǒng)損害中起著重要的作用。

精氨酸在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中是合成瓜氨酸的底物。該反應由一氧化氮合酶催化，在生成瓜氨酸的同時會產(chǎn)生一氧化氮，該反應正常情況下與精氨酸酶作用相互抑制，在精氨酸酶缺乏的情況下，一氧化氮生成增多，造成對細胞的損傷。另一方面，精氨酸可通過轉(zhuǎn)氨基、脫羧基、乙�；�等作用生成一系列胍基化合物，如高精氨酸、N-乙酰精氨酸、α-酮基-δ-胍戊酸等。已發(fā)現(xiàn)胍基化合物在患者血清、腦脊液等處水平升高，α-酮基-δ-胍戊酸等可抑制神經(jīng)遞質(zhì)γ-氨基丁胺的作用，有促進驚厥發(fā)生的作用，一些胍基化合物可抑制轉(zhuǎn)酮醇酶的活性，從而導致脫髓鞘改變，表現(xiàn)為上運動神經(jīng)元體征。

流行病學：精氨酸酶缺乏癥在美國的新生兒發(fā)病率為1/1000000～1/300000。日本的發(fā)病率約為1/350000。我國尚無相關流行病學調(diào)查報告。

二、疾病診斷

臨床表現(xiàn)：精氨酸酶缺乏癥典型的臨床表現(xiàn)為進行性痙攣性癱瘓、認知能力的退化、身材矮小。它與其他類型的尿素循環(huán)障礙臨床表現(xiàn)不同，高氨血癥較為少見或表現(xiàn)往往比較輕微，新生兒期發(fā)病的病例少見報道。嬰兒很少出現(xiàn)嚴重的高氨血癥或高氨血癥昏迷，但也會因高蛋白飲食或感染或禁食等應激狀態(tài)導致嚴重的高氨血癥，從而出現(xiàn)煩躁不安、嗜睡、拒絕進食、呼吸困難、運動障礙、嘔吐甚至昏迷等癥狀。幼兒出現(xiàn)惡心、嘔吐、吞咽困難、動作笨拙、易跌倒等癥狀。如未經(jīng)及時診斷和治療，癥狀則進行性加重，出現(xiàn)痙攣性癱瘓、昏迷、驚厥、精神和生長發(fā)育遲滯等癥狀。超過一半的患兒有癲癇發(fā)作，可不伴有高氨血癥。大部分表現(xiàn)為強直陣攣發(fā)作，但也可表現(xiàn)為單純局灶性癲癇、復雜局灶性癲癇、全身性強直、失神發(fā)作，甚至癲癇持續(xù)狀態(tài)。

該病神經(jīng)系統(tǒng)外的表現(xiàn)罕見，主要影響肝臟。肝臟損傷可表現(xiàn)為輕度的肝細胞損傷，甚至凝血功能異常、急性肝衰竭。肝內(nèi)膽汁淤積導致新生兒期黃疸、肝大、肝纖維化。脊柱的畸形，比如側(cè)彎和前彎，可能與肌肉的痙攣狀態(tài)有關。

輔助檢查：

1.常規(guī)檢查

血生化主要以轉(zhuǎn)氨酶升高為主要表現(xiàn)，凝血功能顯示凝血時間延長，血氨多數(shù)為輕度至中度升高，急性高氨血癥少見。

2.血氨基酸篩查

精氨酸水平明顯升高，一般升高正常高限的3倍以上高度提示為本病。

3.尿液有機酸篩查

可檢測到乳清酸水平升高。

4.腦脊液氨基酸檢測

精氨酸水平升高。

5.酶活性檢測

紅細胞內(nèi)精氨酸酶活性明顯降低，多數(shù)小于正常人1％。

6.基因檢測

該病的致病基因為ARG1，突變包括錯義突變、缺失、插入以及剪切突變，其中最主要為錯義突變。

7.腦電圖檢查

約50％以上患兒腦電圖提示背景活動的減慢以及癲癇樣波的活動，但非特異性改變。

8.頭顱MRI

亦無特異性改變，部分可表現(xiàn)為大腦皮質(zhì)、小腦萎縮，彌漫性腦水腫，局部缺血壞死等。

9.肝臟組織病理學

肝細胞腫大、肝纖維化、肝細胞脂肪變性、肝細胞內(nèi)糖原累積。

診斷：根據(jù)患者的癥狀，如身材矮小、四肢進行性痙攣性癱瘓、認知功能落后或高氨血癥表現(xiàn)（嘔吐、嗜睡），可懷疑本病。血氨是檢測精氨酸酶缺乏癥等尿素循環(huán)障礙的關鍵線索。精氨酸升高，其中精氨酸水平高于正常3倍以上可提示本病。精氨酸與鳥氨酸比值可作為診斷精氨酸缺乏癥的重要依據(jù)，比值大于0.8，提示精氨酸酶缺乏癥。精氨酸酶活性測定是診斷精氨酸酶缺乏癥的重要依據(jù)。而紅細胞精氨酸酶測試和ARG1基因分子檢測是本病診斷的金標準。

鑒別診斷：需要鑒別診斷的疾病包括可引起高氨血癥的其他尿素循環(huán)障礙性疾病、痙攣性腦癱、瑞氏綜合征（reye syndrome）。與其他尿素循環(huán)障礙疾病相比，高精氨酸血癥發(fā)病年齡相對較晚，臨床癥狀相對較輕，急性高氨血癥少見。

三、治療方式

治療：精氨酸血癥是尿素循環(huán)中治療效果較差的一種類型，和其他引起高氨血癥的尿素代謝障礙疾病一樣，降低血氨濃度，避免精氨酸攝入是治療的關鍵。

主要措施包括：

1.飲食療法

飲食療法是治療的關鍵。對精氨酸血癥的患兒，應限制蛋白質(zhì)攝入，以糖類和脂肪為主，給予低精氨酸飲食，從而減少氮的攝入和分解代謝。但也注意適當補充不含精氨酸富含支鏈氨基酸的特殊氨基酸粉和天然蛋白。氨基酸粉一般為0.7g/(kg·d)。蛋白質(zhì)的推薦攝入量：1～3個月為1.25～2.20g/(kg·d)；3～6個月為1.15～2.20g/(kg·d)；6～12個月量為0.9～1.6g/(kg·d)；1～4歲為8～12g/d。通過飲食療法，血精氨酸水平維持在正常水平，減緩和阻止疾病發(fā)展，改善患兒的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀如痙攣狀態(tài)、行為語言能力等。

2.高氨血癥

急性高氨血癥較為少見。一般由禁食、感染、蛋白質(zhì)負荷、手術(shù)或應激等因素引起。一旦出現(xiàn)，應積極治療，采取禁蛋白質(zhì)、高熱量飲食的持續(xù)補充，促進氮的排泄等措施。如上述措施無效，可采用血液透析治療，迅速降低血氨濃度。

3.增加氨的旁路代謝

患兒血氨較高時，可應用氮清除劑（苯甲酸鈉和苯丁酸鈉），使得內(nèi)源性氮以馬尿酸和苯乙酰谷氨酰胺的形式從尿中排出，從而促進氨排泄。苯甲酸鈉一般為250mg/(kg·d)，苯乙酸鈉500mg/(kg·d)，血氨水平應控制在60μmol/L以下。

4.對癥治療

給予抗癲癇藥物控制抽搐，物理治療幫助肢體功能恢復。

5.其他

肝移植、干細胞移植、基因療法等尚處在研究階段。

診療流程圖：

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